Esta actriz de talento increíblemente prodigioso empezó la carrera como modelo en su Sudáfrica nativa, antes de trasladarse a los EE.UU. como bailarina del Ballet Joffrey, mucho antes de que empezara su viaje en el mundo del cine.
La primera vez que los aficionados al cine se encontraron con el encanto seductor de Charlize Theron fue en su debut para la gran pantalla: Dos días en el valle (2 Days In The Valley, 1996), con James Spader, Eric Stoltz y Jeff Daniels. Theron encarnaba a Helga, la socia de Spader, quien se siente atraído por ella, una mujer incapaz de resistirse a la llamada del peligro que le rodea. Aun hallándose en medio de un reparto tan poderoso, Theron logró una interpretación sobresaliente.
A principios de 1997, la actriz protagonizó No pierdas el juicio (Trial and Error, 1997), de Jonathan Lynn, junto a Michael Richards y Jeff Daniels. Hacia finales del mismo año, apareció nuevamente en la gran pantalla coprotagonizando junto a Al Pacino y Keanu Reeves Pactar con el diablo (Devil’s Advocate, 1997), un thriller que resultó ser un auténtico éxito de taquilla.
A Tom Hanks le fue suficiente echar un vistazo al sorprendente talento y la extraordinaria energía de la actriz para incorporarla al reparto de su debut como director cinematográfico con The Wonders (That Thing You Do, 1996). La cinta narraba la historia de una banda de rock de una pequeña población, The Wonders, y de la canción que los catapultó al éxito. Theron daba vida a Tina, la novia local de Guy (Tom Everett Scott), una mujer que poco menos que cae deslumbrada por el súbito éxito de The Wonders y sus repercusiones.
En 1998, Theron fue protagonista en Celebrity (Celebrity, 1998), por la que fue objeto de críticas entusiastas, trabajo al que siguió el film Mi gran amigo Joe (Mighty Joe Young, 1998), junto a Bill Paxton. En 1999, el público la disfrutó como protagonista de Las normas de la casa de la sidra (The Cider House Rules, 1999), film nominado al Oscar, basado en la célebre novela de John Irving; y también en La cara del terror (The Astronaut’s Wife, 1999), siendo su oponente Johnny Depp. El reparto estelar de Las normas de la casa de la sidra se vio honrado con una nominación a la Mejor Interpretación de todo un reparto en un largometraje por parte de los Screen Actors Guild Awards.
En 2000, la ya muy solicitada Theron afrontó papeles sin solución de continuidad en los siguientes largometrajes: La leyenda de Bagger Vance (The Legend Of Bagger Vance, 2000), de Robert Redford, con Will Smith y Matt Damon; Hombres de honor (Men of Honor, 2000), con Robert De Niro y Cuba Gooding, Jr.; Operación Reno (Reindeer Games, 2000), de John Frankenheimer, con Ben Affleck; y La otra cara del crimen (The Yards, 2000), protagonizada junto a Mark Wahlberg, Joaquin Phoenix, James Caan y Faye Dunaway.
En 2001, Theron iluminó la pantalla con la lacrimógena producción Noviembre dulce (Sweet November, 2001), junto a Keanu Reeves, así como con La maldición del escorpión de jade (Curse of the Jade Scorpion, 2001), de Woody Allen, coprotagonizada junto a Helen Hunt, Dan Aykroyd y David Ogden Stiers.
En otoño de 2002, se estrenó Waking Up In Reno (2002), cuyo reparto integraban, además de Theron, Patrick Swayze, Natasha Richardson y Billy Bob Thornton, en una historia de amantes enfrentados a un momento crucial. Waking Up in Reno se refiere a algo más que a la alarma que suena cuando esos dos matrimonios deciden emprender juntos un viaje por carretera —así como una inesperada desviación emocional— desde su ciudad de Little Rock, Arkansas, a Reno, la “Mayor de las ciudades pequeñas del mundo,” donde tiene lugar un rally de Monster Trucks.
Atrapada (Trapped, 2002), dirigida por Luis Mandoki, en la que la actriz es protagonista junto a Kevin Bacon, Courtney Love, Stuart Townsend, Pruitt Taylor Vince y Dakota Fanning, también se estrenó en otoño de 2002. A Theron se la ha visto recientemente en The Italian Job (The Italian Job, (2003), de F. Gary Gray, junto a Mark Wahlberg y Edward Norton; y en Monster (Monster, 2003), dirigida por Patty Jenkins, cinta por la que ha sido objeto del Globo de Oro y del Oscar a la Mejor actriz. Recientemente, la actriz ha trabajado en The Life And Death Of Peter Sellers (2004), junto a Geoffrey Rush y Emily Watson, bajo dirección de Stephen Hopkins.